肝癌是中国的常见恶性肿瘤之一，其治疗分为手术治疗如切除肿瘤和肝脏移植，和非手术治疗，后者包括微创物理治疗、肝动脉介入栓塞和内科药物治疗，药物治疗包括化疗、小分子靶向药物和免疫治疗，对于不能手术的肝癌小分子药物治疗包括三个一线药物索拉非尼、多纳非尼、仑伐替尼和一个二线用药瑞戈非尼。
1.作用机制
【索拉非尼】
是一种多激酶抑制剂，能够作用于多个靶点，包括CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3以及肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β等。这些靶点涉及肿瘤细胞的信号通路、血管生成和凋亡，索拉非尼通过抑制这些激酶来抑制肿瘤生长和血管生成。
【瑞戈非尼】
同样是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制超过20个靶点的激酶，如RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β等。它通过抑制这些激酶来减少肿瘤细胞的增殖、分化和转移，同时具有抗新生血管形成和抗肿瘤转移的活性。
【多纳非尼】
是索拉非尼的氘代化合物，理论上其作用机制与索拉非尼相同，为多激酶抑制剂，可抑制肿瘤生长及血管生成。
【仑伐替尼】
作为第三代的抗肿瘤血管生成的靶向药物，主要作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3等，通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。
2.批准的肝癌适应症
【索拉非尼】
最早批准用于无法手术或远处转移的肝细胞癌的一线治疗（美国FDA 2007年批准用于肝癌，我国2009年批准）。还批准用于晚期肾癌和分化型甲状腺癌。
【瑞戈非尼】
2017年中国CFDA批准用于接受过索拉非尼治疗的肝癌二线选择。还批准用于二线以上的转移性结直肠癌和不能切除的胃肠间质瘤二线以上治疗。
【多纳非尼】
2021年被我国药监局获批用于没接受过全身治疗的不可切除肝癌的一线治疗。还批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
【仑伐替尼】
2018年中国药监局批准用于没接受过全身治疗的不可切除肝癌的一线治疗。
3.临床疗效对比
【索拉非尼】
由于索拉非尼是第一个用于肝癌的小分子靶向药物，试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机（2：1）、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验
两项试验的结果显示索拉非尼的TTP分别为2.8月和5.6月，OS分别是6.7月和10.8月，从试验看亚洲人的肝癌疗效更差一些，可能与亚洲人病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫肝病的基础有关。
【瑞戈非尼】
RESOCRE研究是一个入组575例的国际、多中心、随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的研究，评估瑞戈非尼用于二线（索拉非尼进展后）的肝细胞肝癌。
瑞戈非尼二线用于肝癌的PFS是3.1-3.4个月，OS为10.6个月，该药二线治疗的OS能大于半年以上实属不易。
【多纳非尼】
因该药是索拉非尼的氘代化合物，理论上疗效可能近似。
多纳非尼ZGDH3试验是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照II/III期临床研究，共入组了668例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按1:1随机分组，接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g，每日两次口服
从上述数据对比看多纳非尼略优于索拉非尼，二者OS分别为12.1月和10.3月，PFS分别为3.7月和3.6月。
【仑伐替尼】
REFLECT研究是一项不可切除肝细胞癌的国际多中心、开放标签、随机3期研究，共纳入954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg [基线体重≥60kg]或8mg [基线体重），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。
仑伐替尼的有效性与索拉非尼相比，OS（13.6月 VS 12.3月）和TTP（7.4月 VS 3.7月）都优于索拉非尼，具有统计学差异。
总之三个一线用药在不可切除肝癌中的应用，OS最好的是仑伐替尼13.6月，多纳非尼12.1月，索拉非尼在两个与安慰剂对照和另外两个一线药物的对照组共四个研究中显示：其OS介于6.7-12.3月之间，由此可见三个一线药物的OS都接近或超过一年；而作为二线用药的瑞戈非尼其OS居然达到10.6月，应该说是晚期肝癌治疗的进步，但是这些疗效离病患和医师的期望值还较远。
4.常见的不良反应
【索拉非尼】
常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的 2-6 周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄病人应给予必要的监测和相关检查。
【瑞戈非尼】
常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的病人。
【多纳非尼】
最常发生的不良反应为手足皮肤反应、天冬氨酸转移酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。
【仑伐替尼】
常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳以及手足综合征等。
5.代谢和使用
【索拉非尼】
通过肝脏代谢，适用于Child A级和B级病人，不需要减量使用，但不推荐用于Child C级患者。由于不通过肾脏代谢，肾功能损害但不需要透析的患者也不需减量。
【瑞戈非尼】
建议用于轻度肝功能患者。Child B级肝功能者无数据，不推荐用于Child C级患者。肾功能不影响该药的使用。
【多纳非尼】
建议用于轻度肝功能和轻度肾功能的患者。Child B级肝功能者慎用，不推荐用于Child C级患者。
【仑伐替尼】
在Child A级和B级病人中慎用，不推荐用于Child C级病患。在轻度和中度肾功能损害的病患中无需减量。
6.医保、用法用量及价格
【索拉非尼】
医保报销：乙类，无适应症限制
用法用量:推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
医保价格：城镇医保需要自费10000元左右，比例在60%左右。职工医保需要自费5500元左右，比例在80%左右。
国产仿制药：
中国江西山香药业-Sorafenib-索拉非尼-利格思泰
中国重庆药友制药-Sorafenib-索拉非尼-迪凯美
国外仿制药：印度、孟加拉、老挝等都有索拉非尼仿制药上市，大概几百元一盒；
【瑞戈非尼】
医保报销适应症：乙类，
限:1.肝细胞癌二线治疗；
2.转移性结直肠癌三线治疗；
3.胃肠道间质瘤三线治疗。
用法用量：160mg/次，每日1次，应每天同一时间，在低脂早餐后整片吞服，如果漏服无需补服.
零售价格：约4800元/盒
仿制药价格：500-800元/盒
【多纳非尼】
医保报销适应症：乙类
1. 既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者；
2. 进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
用法用量：200mg/次,每日2次,空腹口服，应每天同一时间，如果漏服无需补服.
医保价格：进医保后最新的价格为2592元一盒,相比之前的价格,降价幅度高达69%。
【仑伐替尼】
医保报销：乙类，无适应症限制
用法用量：对于体重<60kg的患者,推荐日剂量为8mg(2粒4mg胶囊)，每日一次;对于体重>60kg的患者，推荐日剂量为12mg(3粒4mg 胶囊)，每日一次
医保报销前价格：3240元/盒
仿制药价格：150-500元/盒
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
(责任编辑：登越药房)
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