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乔安·平克顿医学博士（JoAnn Pinkerton MD）探讨了Lynkuet® （ elinzanetant），这是一种获得FDA批准的新型药物，用于治疗中度至重度更年期血管舒缩症状。平克顿博士是弗吉尼亚大学健康系统（位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔）妇产科教授兼中年健康中心主任。她是北美更年期协会（NAMS）的荣誉执行主任，并通过更年期协会认证为更年期专家。她曾于2008-2009年担任NAMS主席，并在多个国家级（NAMS、内分泌学会、美国妇产科医师学会）和国际委员会任职。

访谈记录

MPR： Lynkuet（elinzanetant）是什么？它与其他用于治疗更年期血管舒缩症状的疗法有何不同？

平克顿医生： 潮热，尤其是严重的潮热，会严重影响女性的日常生活。即将上市的商品名为Lynkuet的Elinzanetant是一种获得FDA批准的新型非激素处方药。它是一种靶向神经激肽的疗法，作用于两种神经激肽受体：神经激肽1和神经激肽3。我们希望它能成为许多患有中度至重度潮热的更年期女性的选择，包括那些希望尝试非激素疗法或寻求新疗法的女性。需要注意的是，激素疗法仍然是治疗潮热最有效的方法，但美国有9%的女性存在激素疗法的禁忌症，而且并非所有出现更年期症状的女性都选择或能够接受激素疗法。因此，无论是 fezolinetant（Veozah）还是 elinzanetant，这两种新疗法都是有效、安全、经过测试并获得 FDA 批准的疗法，但这两种药物之间存在一些重要的差异。

首个获得FDA批准的药物是fezolinetant。它于2023年5月获批，商品名为Veozah，作用于神经激肽3受体（NK3）。它能迅速缓解潮热和盗汗，并改善睡眠和情绪。Elinzanetant作用于大脑中的两种受体：神经激肽3受体，可迅速缓解潮热和盗汗；以及神经激肽1受体，临床研究表明，它通过P物质和神经激肽B发挥作用，改善睡眠障碍和更年期相关的生活质量。换句话说，如果通过拮抗这两种双重受体来抑制P物质和神经激肽B，信号就会传递到KNDy神经元（kisspeptin、神经激肽B和强啡肽），这些神经元会调节与潮热期间体温调节相关的神经活动。

您认为 Lynkuet 最适合用于哪些患者？

平克顿医生： 女性需要与一位知识渊博的医疗保健提供者进行讨论，以了解激素疗法和非激素疗法的益处和风险，因为激素疗法和这些新型的神经激肽靶向疗法都可以作为一线治疗方案。具体选择取决于个体获益、风险和个人选择。这意味着评估风险至关重要，包括乳腺癌和心脏病的风险，然后确定最适合她们且最安全的治疗方案，并且必须考虑患者的选择和偏好。例如，对于60岁以下或绝经前10年内出现令人困扰症状的女性，激素疗法可能带来额外益处，例如预防骨质流失、改善阴道症状，以及可能对心脏和认知功能有益。但是，对于存在禁忌症的女性，例如雌激素敏感性乳腺癌或子宫癌、心脏病发作、中风、血栓或肺栓塞，她们应该首先考虑这些有效且安全的非激素疗法。

对于接受内分泌治疗（例如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）治疗乳腺癌的女性，全身激素治疗是禁忌的。Elinzanetant 已在一项为期 1 年的试验中证实对这类女性安全有效，而 fezolinetant 目前也正在这类人群中进行试验，尽管许多医疗机构已经在使用 fezolinetant。

OASIS 1 和 OASIS 2 试验的主要结论是什么？

Pinkerton 博士：  FDA 对 elinzanetant（或称 Lynkuet）的批准将基于三期临床试验，这些试验均为随机、双盲试验：OASIS 1、OASIS 2 和 OASIS 3。OASIS 1 和 2 是为期 26 周的试验，结果已于去年发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上。其中前 12 周为双盲、安慰剂对照试验，后 14 周安慰剂组转为接受试验药物治疗，所有受试者在最后 14 周均接受 elinzanetant 治疗。OASIS 3 则有所不同，它是一项为期 52 周的随机试验，旨在提供 52 周的安全性数据。

在 OASIS 1 和 2 研究中，共纳入近 800 名更年期女性。她们每周最多出现 50 次中度至重度潮热。Elinzanetant 在第 4 周和第 12 周均显著降低了潮热的频率和严重程度。从临床角度来看，如果基线水平为每天 14 次潮热，那么在 OASIS 2 研究中，Elinzanetant 组的潮热次数比基线水平减少了近 9 次，而安慰剂组仅减少了约 5 次，这与我们通常观察到的 50% 安慰剂效应相符。除了降低潮热的频率和严重程度外，Elinzanetant 的起效速度也非常快，仅需 1 周即可见效，这也是一项关键的次要终点。

OASIS 3 为期 52 周的临床试验显示，与安慰剂组相比，接受依利扎尼坦治疗的患者每日中重度发作频率较基线降低了约 73.8%（第 12 周），而安慰剂组的降低幅度约为 47%。该结果已于几个月前发表在《美国医学会杂志》(JAMA) 上。在更年期协会，我们展示了事后分析，结果表明依利扎尼坦在全球范围内以及美国均有效，并且适用于不同类型的更年期，包括自然绝经、手术绝经以及乳腺癌幸存者因内分泌相关血管舒缩症状引起的绝经。这三项试验共纳入 1420 名女性，评估了依利扎尼坦的安全性。在 OASIS 3 的 52 周治疗组中，共有 627 名女性参与。常见的副作用包括头痛、疲劳、头晕、嗜睡、胃痛、皮疹、腹泻、肌肉痉挛，以及 OASIS 1 试验中出现的一些关节痛。

需要注意的是，孕妇不应服用Lynkuet，其严重副作用包括中枢神经系统反应、日间功能障碍、肝功能指标升高（停药后可逐渐恢复正常）、流产风险以及有癫痫病史者发生癫痫的风险。但重要的是，驾驶测试结果显示驾驶能力未受影响。

临床医生应如何监测和指导开始接受 Lynkuet 治疗的患者？

平克顿医生： 女性应该咨询医疗保健提供者，以确定Lynkuet是否适合她们，以便讨论激素和非激素疗法，确定缓解症状的最佳方案，并评估潜在的益处和风险。之后，我们还需要评估持续用药：是继续用药、更换药物还是停药？需要注意的是，Lynkuet对预防骨质流失、血脂异常和阴道干涩没有益处。它可能有助于改善睡眠障碍，从而缓解脑雾，并且研究表明，它可以通过P物质改善更年期相关的生活质量。最后，极少数情况下会出现肝功能异常，这些异常会在停药或一段时间后消失，并且没有发现肝毒性的临床表现。FDA建议在基线和3个月时进行肝功能检查。此外，事后分析的摘要显示，Lynkuet对癌症没有影响。目前已发表的最长试验周期为52周，令人振奋的是，参与乳腺癌试验并伴有内分泌性更年期潮热的受试者中，91%的人仍在继续接受治疗，进入第二年。因此，这项研究令人振奋，安全有效，并且经过了充分的验证。

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