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FDA 已批准新型 LSD1 抑制剂 REC-4539 的 IND 申请，启动针对 SCLC 和其他实体瘤适应症的 1/2 期临床试验。

Recursion 还宣布 美国食品药品管理局美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 REC-4539 的 1/2 期临床试验新药 (IND) 申请，REC-4539 是一种潜在的同类最佳 LSD1 抑制剂，可用于治疗小细胞肺癌 (SCLC) 和其他潜在适应症。对于 REC-4539，美国+欧盟 5 国广泛期 SCLC 的总可治疗人群每年约为 45,000 名患者。

关于REC-3565

在2024 年 12 月，CTA 已获批用于 REC-3565 的 1 期临床试验，REC-3565 是一种潜在的同类最佳 MALT1 抑制剂，用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，包括 CLL。总可及人群可能包括一系列血液学适应症，美国+欧盟 5 国每年约有 41,000 名复发和/或难治性 (R/R) CLL 和 B 细胞淋巴瘤患者。

MALT1 是 NF-kB 信号传导的中心调节器，支持多种血液系统癌症（特别是 B 细胞恶性肿瘤）中恶性 B 细胞和 T 细胞不受控制的增殖。抑制这些癌症类型中的 MALT1 有可能阻断免疫细胞中的 NF-kB 信号传导。在 B 细胞淋巴瘤中，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 彻底改变了治疗格局；然而，耐药性会影响治疗效果，需要紧急解决。将 REC-3565 与 BTKi（或 BCL 抑制剂）结合使用可能会克服耐药性，并提供更深层次和更持久的疗效，从而改善患者的治疗效果。

目前临床开发中的 MALT1 抑制剂已证明可脱靶抑制 UDP 葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (UGT1A1)，UGT1A1 是一种参与胆红素处置的酶，可导致高胆红素血症。相比之下，REC-3565 不会显著抑制 UGT1A1，这可能会减轻药物间相互作用/高胆红素血症的潜在风险，而这些风险可能会限制剂量增加和实现临床疗效所需的靶向作用水平。

在体内研究中，REC-3565 显示：

1.作为单一药物或与 BTK 抑制剂联合使用，在一系列血液异种移植模型中均能抑制肿瘤生长。值得注意的是，在 ABC-DLBCL 异种移植模型中，与 zanubrutinib 联合使用可持久消除肿瘤（Payne 等人 ESMO 2023和Payne 等人 ENA 2024）

2.精准设计作为一种变构抑制剂，以实现优于 UGT1A1 的效力和选择性，从而降低高胆红素血症的预测风险，从而有可能与已知有肝毒性问题的药物（BTK 和 BCL2 抑制剂）实现更好的组合特性，并且与其他正在开发的 MALT1 抑制剂相比具有潜在的安全优势（Payne 等人，ESMO 2023）

3.良好的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性、均衡的分子特性、可能实现口服药物的每日给药，以及可能降低脱靶毒性的效力和选择性（Payne 等人，ESMO 2023）

预计第一位患者将于 2025 年第一季度在第 1 阶段 EXCELERIZE 临床试验中接受给药。该试验将评估 REC-3565 的安全性/耐受性，并为后续与 B 细胞恶性肿瘤标准治疗药物的联合研究中的给药提供建议。

关于REC-4539

在2025 年 1 月， 这 美国食品药品管理局（FDA）批准了 REC-4539 的 1/2 期临床试验新药 (IND) 申请，REC-4539 是一种潜在的同类最佳脑渗透性 LSD1 抑制剂。初步临床研究将重点关注小细胞肺癌 (SCLC)，同时探索其他几种实体肿瘤适应症。美国+欧盟 5 国广泛期 SCLC 的总可治疗人群每年约为 45,000 名患者。

LSD1 的过度表达发生在多种肿瘤类型中，包括小细胞肺癌，它会导致癌细胞增殖和存活。抑制这些癌症类型的 LSD1 有可能为患者提供更好的解决方案——既能针对外周疾病，又能治疗脑转移瘤，这种转移瘤在初次诊断时很常见，在接受目前标准治疗的约一半小细胞肺癌患者中随后发展为脑转移瘤。

在体内研究中，REC-4539 已证明：

1.在 SCLC 异种移植模型中剂量依赖性肿瘤抑制，具有脑渗透性和可逆机制（Payne 等人，AACR 2023）

2.与目前正在临床试验中的其他 LSD1 抑制剂相比，其效力和选择性可潜在地降低脱靶毒性，且具有良好的 ADME 特征和更短的人体半衰期（Payne 等人，AACR 2023）

3.有限的血小板水平效应（Okumara 等人 ENA 2024），突出了其在限制血小板减少症的同时最大限度地发挥抗肿瘤活性的潜力

预计第一位患者将于 2025 年上半年在 1/2 期 ENLYGHT 临床试验中接受给药。该试验将评估 REC-4539 作为单一疗法以及与 durvalumab 联合治疗 SCLC 患者的疗效。

预计将于 2025 年上半年对第一位患者进行给药，并预计在未来几年内获得结果。REC-4539 还正在开发其他适应症，包括急性髓细胞白血病。

参考来源：‘Recursion announces two key investigational oncology drugs advancing to clinical trials, targeting high unmet needs in hematologic malignancies, small-cell lung cancer, & more. News release. Recursion. January 7, 2025. Accessed January 8, 2025.’

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