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美国食品药品管理局（FDA）已接受优先审查crinecerfont的新药申请（NDA），用于治疗患有典型先天性肾上腺增生（CAH）的儿童、青少年和成人。

关于先天性肾上腺增生

先天性肾上腺增生 (CAH) 是一种罕见的遗传病，会导致酶缺乏，从而改变肾上腺激素的产生，而肾上腺激素是生命所必需的。大约 95% 的 CAH 病例是由突变引起的，该突变导致 21-羟化酶 (21-OHD) 缺乏。这种酶的严重缺乏会导致肾上腺无法产生皮质醇，大约 75% 的病例无法产生醛固酮。如果不及时治疗，CAH 会导致盐流失、脱水甚至死亡。

目前，糖皮质激素 (GC) 不仅用于纠正内源性皮质醇缺乏症，而且所用剂量高于降低促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和肾上腺雄激素水平所需的皮质醇替代剂量（超生理剂量）。然而，超生理剂量的糖皮质激素治疗与类固醇过量严重且严重的并发症有关，包括体重增加和糖尿病等代谢问题、心血管疾病和骨质疏松症。此外，长期使用超生理剂量的 GC 治疗可能会产生心理和认知影响，例如情绪和记忆力的变化。肾上腺雄激素过量与儿科患者的骨骼生长发育异常、女性健康问题（如痤疮、毛发过度生长和月经不调）、男性睾丸残留肿瘤以及两性的生育问题有关。

该申请得到了 3 期 CAHtalyst 研究数据的支持，该研究评估了口服选择性促皮质素释放因子 1 型受体拮抗剂 crinecerfont 在患有 21-羟化酶缺乏症导致 CAH 的成人患者（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04490915）和儿科患者（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04806451）中的疗效和安全性，这些患者正在接受稳定的糖皮质激素替代疗法。

在成人试验（N=182）中，参与者被随机分配接受 crinecerfont（n=122）或安慰剂（n=60），每天口服两次，持续 24 周。研究结果显示，与安慰剂相比，接受 crinecerfont 治疗的患者在第 24 周（主要终点）每日糖皮质激素剂量显著减少（最小二乘 [LS] 均值差异，-17.0 个百分点；P <.001）。与安慰剂相比，接受 crinecerfont 治疗的患者在第 4 周的雄烯二酮水平也显著下降（LS 均值差异，-345ng/dL；P <.001）。此外，接受 crinecerfont 治疗的患者中有更大比例在第 24 周达到生理水平的糖皮质激素日剂量（63% 对比安慰剂的 18%；P <.001）。

在儿科试验（N=103）中，参与者被随机分配接受 crinecerfont（n=69）或安慰剂（n=34），每天口服两次，持续 28 周。研究结果显示，与安慰剂相比，使用 crinecerfont 治疗在第 4 周显著降低了雄烯二酮水平（主要终点；LS 平均差异，-268ng/dL；P <.001）。在第 28 周，crinecerfont 组的平均糖皮质激素剂量减少了 18%，而安慰剂组增加了 5.6%（LS 平均差异，-23.5 个百分点；P <.001）。

试验期间报告的最常见不良事件是成人患者的疲劳和头痛，以及儿科患者的头痛、发热和呕吐。

Neurocrine Biosciences 首席医疗官 Eiry W. Roberts 医学博士表示：“获得优先审查表明 FDA 同意 CAH 是一种严重疾病，患者迫切需要获得新疗法。Crinecerfont 的疗效结果令人信服，安全性极佳，支持我们的申请，我们期待在 2024 年底 PDUFA 日期前与 FDA 合作。”

NDA 申请针对的是两种 crinecerfont 剂型：胶囊和口服溶液。FDA 为这些申请设定了单独的审批日期（胶囊为 2024 年 12 月 29 日，口服溶液为 2024 年 12 月 30 日）。

参考来源：‘Neurocrine Biosciences announces US FDA accepts New Drug Applications and grants Priority Review for crinecerfont for pediatric and adult patients with CAH. News release. Neurocrine Biosciences. July 1, 2024.’

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