Zokinvy（Lonafarnib）是一种口服法尼基转移酶抑制剂（FTI），通过抑制法尼基转移酶阻断异常蛋白Progerin的法尼基化修饰，减少其在细胞核膜的错误锚定，从而缓解细胞核畸形和细胞损伤。其核心适应症为：
哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）：一种由LMNA基因突变导致的罕见遗传病，患者平均寿命仅14.5岁，主要死于心血管疾病。
特定早衰样核纤层蛋白病（PL）：由核纤层蛋白A（Lamin A）或ZMPSTE24基因突变引发，症状与HGPS重叠但病因不同。
二、临床疗效与生存获益
延长生存期：
临床试验显示，接受Zokinvy治疗的HGPS患者平均寿命延长2.5年，死亡率降低60%-77%（具体数据因研究设计略有差异）。
长期随访（最长11年）证实，部分患者持续用药超10年，生存获益显著。
改善临床指标：
血管功能：减缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件风险。
体重与骨骼：部分患者体重增加，骨骼畸形改善。
代谢与炎症：调节血脂水平，减轻慢性炎症反应。
联合治疗潜力：
在丁型肝炎病毒（HDV）感染治疗中，Zokinvy联合利托那韦或聚乙二醇干扰素α，可显著提升病毒学应答率（HDV RNA下降≥2log且ALT正常化），并改善肝脏组织学。
三、安全性与耐受性
常见不良反应：
胃肠道症状：腹泻（发生率约50%）、恶心、呕吐（多为轻度至中度，可通过止泻药/止吐药控制）。
代谢异常：电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症）、体重下降。
血液系统：贫血或中性粒细胞减少（少见，需定期监测血常规）。
其他：疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛。
严重不良反应：
心律失常风险：QTc间期延长（需定期监测心电图，避免用于有心律失常病史或低钾/低镁血症患者）。
肝毒性：ALT/AST升高（需监测肝功能）。
视网膜毒性：长期用药可能影响视力（需定期眼科评估）。
药物相互作用：
避免与强效CYP3A抑制剂/诱导剂联用（如利福平、酮康唑），以免影响药代动力学。
与咪达唑仑、他汀类药物联用需谨慎，可能增加肌病或心律失常风险。
四、临床应用建议
适应症严格限定：
仅用于HGPS或特定PL患者，不推荐用于其他早衰症候群。
儿童（≥12月龄）及成人剂量需根据体表面积（BSA）调整，初始剂量为115 mg/m²，每日两次，4周后增至150 mg/m²。
长期监测与管理：
实验室检查：治疗前及治疗期间定期监测电解质、全血细胞计数、肝酶、肾功能。
心电图监测：基线及临床指征时评估QTc间期，若QTc>500 ms需停药直至恢复至<470 ms。
眼科评估：治疗期间定期检查视力，出现新发视力变化时立即评估。
特殊人群用药：
妊娠/哺乳期：避免使用（胚胎-胎儿毒性风险）。
肾功能不全：轻中度肾功能损害无需调整剂量，重度损害需谨慎。
肝功能不全：避免用于Child-Pugh C级患者。
五、临床评价与展望
Zokinvy作为全球首个获批的HGPS治疗药物，填补了早衰症领域无药可治的空白，其生存获益和安全性数据得到FDA“孤儿药”“突破性疗法”等资格认证支持。然而，其局限性亦需关注：
无法根治疾病：需长期用药维持效果，且部分患者可能因副作用停药。
价格昂贵：目前仅在美国等少数国家上市，中国大陆尚未普及，患者获取难度大。
联合治疗探索：在HDV感染中的研究为病毒性疾病治疗提供新思路，未来可能扩展至其他异戊二烯化依赖性疾病。
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